|
Генитальный
герпес
Возбудителем герпетических инфекций половых органов является
вирус простого герпеса (HSV). Выделяют два типа вируса – HSV-1
и HSV-2. Первый в основном поражает кожу и слизистые оболочки,
второй – половые органы, хотя генитальный герпес может развиться
и при инфицировании HSV-1 или смешанной инфекции, вызванной
обоими типами вируса. HSV относится к семейству вирусов герпеса,
которое включает в себя также цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барр,
вирус ветряной оспы – зостер, вирусы герпеса человека 6, 7
и 8-го типов и др. HSV, как и другие вирусы герпеса, способен
переходить в латентное состояние и сохраняется в организме
человека на протяжении всей его жизни. Эпизоды реактивации
вируса приводят к повторным обострениям болезни или бессимптомному
выделению вируса. HSV проникает в организм хозяина через слизистые
оболочки и кожу, а затем быстро захватывается чувствительными
нервными окончаниями, где находятся специальные вирусные рецепторы.
После попадания в аксон нерва вирус перемещается центрипетально
в ганглии заднего корешка спинного мозга по нервным клеткам.
Механизмы перехода вируса в латентное состояние и последующей
реактивации его пока окончательно не установлены. Полагают,
что репликация вируса блокируется генетическими механизмами,
участвующими в начальной транскрипции гена, а реактивация,
возможно, связана с устранением этого блока. HSV персистирует
в чувствительных и вегетативных ганглиях, а также клетках
кожи, слизистых оболочек. Передача вируса происходит половым
путем, в том числе при орогенитальных и ороанальных контактах.
Распространение орогенитальных контактов привело к увеличению
частоты генитальных инфекций, вызванных HSV-1, доля которых
достигает 20–40% [Л.А.Марченко, репро]. Следует отметить,
что у человека, являющегося источником инфекции, в большинстве
случаев имеются только незначительно выраженные проявления
герпеса или наблюдается полностью бессимптомное выделение
вируса. Помимо горизонтального возможен и вертикальный путь
передачи инфекции от матери к плоду или новорожденному.
Оценить истинную распространенность
генитального герпеса на основании клинических данных невозможно,
учитывая частое бессимптомное его течение и большое число
нераспознанных случаев заболевания. В связи с этим большее
значение имеют результаты сероэпидемиологических исследований
с использованием типоспецифических методов, позволяющих дифференцировать
вирусы двух типов. Результаты первого из таких исследований
были опубликованы R.Johnson и соавт. в 1989 году [Johnson,
1989], которые исследовали сыворотки американцев в возрасте
от 6 мес до 74 лет, собранные во время второго Исследования
национального здоровья и питания (NHANES II) в США. В целом
частота обнаружения серологических признаков HSV-2 инфекции
составила 16,4% у взрослых в возрасте 15 лет и старше (95%
доверительный интервал 14,2–18,6%). Риск инфицирования HSV-2
зависел от возраста: частота инфекции была очень низкой у
детей в возрасте менее 15 лет, повышалась до 6,9% в возрасте
15–29 лет и 20,2% в возрасте 30–34 года. Во втором исследовании,
проведенном между 1989 и 1990 годом, частота обнаружения серологических
признаков HSV-2 инфекции у людей в возрасте от 15 до 74 лет
составила уже 21,7%. Таким образом, антитела к HSV-2 редко
встречаются у детей, однако частота их обнаружения быстро
возрастает после наступления половой зрелости. Факторами риска
инфицирования являются большое число сексуальных партнеров,
наличие заболеваний, передающихся половым путем, в анамнезе,
низкое социальное положение.
Клинические проявления
генитального герпеса были описаны еще в 1736 году французским
врачом John Astruc. Основным признаком герпеса являются сгруппированные
везикулы, заполненные серозной жидкостью, которые трансформируются
в эрозии и язвы. Обычно их появление сопровождается лихорадкой,
болью, недомоганием, дизурией. Первый эпизод генитального
герпеса обычно протекает тяжелее, чем его рецидивы. Рецидивирование
генитального герпеса наблюдается у большинства больных с инфекцией,
вызванной HSV-2, и несколько реже – HSV-1. Развитию рецидивов
способствуют стресс, менструации, травмы, переохлаждение и
т.п. Частые рецидивы генитального герпеса в значительно мере
отражаются на психике больных. Генитальный герпес у беременных
женщин может привести к инфицированию плода или новорожденного
и развитию неонатального герпеса, который сопровождается очень
высокой смертностью и высоким риском серьезных осложений.
Стандартом лечения генитального
герпеса является ацикловир (Зовиракс) – синтетический аналог
нуклеозидов, обладающий активностью в отношении многих вирусов
герпеса [Wagstaff]. В неизмененном виде ацикловир инертен.
Первый этап его активации с образованием ацикловир монофосфата
происходит путем фосфорилирования под действием тимидинкиназы
вируса в инфицированных клетках хозяина, что определяет селективность
действия препарата. Дальнейшее фосфорилирование ацикловир
монофосфата приводит к образованию ацикловир трифосфата, который
является мощным ингибитором ДНК-полимеразы вирусов герпеса
и угнетает репликацию вируса. Устойчивость к ацикловиру встречается
редко и обычно обусловлена дефицитом вирусной тимидинкиназы.
Реже устойчивость является следствием изменений вирусной ДНК-полимеразы
и нарушения сродства ацикловира к этому ключевому ферменту
[Larder]. В клинической практике штаммы HSV с пониженной чувствительностью
к ацикловиру выделяли в основном у больных с подавленным иммунитетом
(прежде всего СПИДом), получавших длительную терапию этим
препаратом.
При первичных генитальных
инфекциях ацикловир применяют внутрь по 200 мг пять раз в
день в течение 5 дней. По данным многочисленных исследований,
такая терапия приводит к уменьшению симптомов (зуд, боль,
лихорадка и др.), ускоряет заживление изъязвлений и сокращает
длительность выделения вируса. Следует, однако, отметить,
что ацикловир не позволяет ликвидировать латентную инфекцию
и не оказывает влияния на частоту рецидивов заболевания. При
рецидивах герпеса лечение целесообразно начинать в продромальном
периоде. При частых рецидивах генитального герпеса возможна
супрессивная терапия ацикловиром (по 200 мг четыре раза в
день или 400 мг два раза в день; при отсутствии рецидивов
через 6–8 недель дозу снижают), которую продолжают в течение
года. При возобновлении рецидивов терапию продолжают.
Основным недостатком
ацикловира является низкая биодоступность при приеме внутрь,
вынуждающая назначать его 5 раз в день.
Чтобы устранить этот
недостаток был разработан валацикловир (Валтрекс, L-валиловый
эфир ацикловира), который представляет собой пролекарственную
форму ацикловира [Perry]. При приеме внутрь валацикловир быстро
всасывается и подвергается гидролизу в печени с образованием
ацикловира и L-валина (незаменимая аминокислота). Биодоступность
ацикловира при приеме внутрь валацикловира выше, чем при применении
ацикловира (54% против 12–20%) [Soul], что является основным
достоинством нового препарата. Эффективность валацикловира
в контролируемых исследованиях (в сравнении с плацебо и/или
ацикловиром) к настоящему времени изучена более чем у 3000
больных [Perry]. Опубликованы предварительные результаты многоцентрового
сравнительного исследования валацикловира (1000 мг два раза
в день в течение 10 дней) и ацикловира (200 мг пять раз в
день в течение 10 дней) у больных с первым эпизодом генитального
герпеса [File, Patel]. Полученные данные продемонстрировали
одинаковую эффективность двух препаратов, которую оценивали
по скорости заживления поражений, прекращения выделения вируса
и исчезновения боли. Сходные результаты были получены при
лечении рецидивов герпеса. Валацикловир по эффективности (оценивали
по средней длительности эпизода инфекции) оказался сопоставимым
с ацикловиром и достоверно превосходил плацебо (табл. 1).
[Spruance, Smiley, Kinghorn]. В двойном слепом плацебоконтролируемом
исследовании изучена также эффективность супрессивной терапии
валацикловиром (500 мг/сут) в течение до 4 мес у больных с
рецидивирующим герпесом. По сравнению с плацебо валацикловир
достоверно увеличивал длительность интервала времени до первого
рецидива (на 85%) у больных, перенесших і8 эпизодов инфекции
в течение предшествующего года ( p < 0,0001). Переносимость
валацикловира была хорошей. Основные побочные эффекты (тошнота,
головная боль, рвота, диарея) встречались редко и были легкого
выраженными. Таким образом, валацикловир сопоставим по эффективности
и переносимости с ацикловиром у больных с генитальным герпесом,
однако первый обладает более удобной схемой применения и в
будущем, вероятно, может заменить ацикловир как средство первого
ряда лечения генитального герпеса. Аналогичным механизмом
действия обладает фамцикловир (Фамвир), являющийся пролекарственной
формой пенцикловир. По сравнению с ацикловиром пенцикловир
в течение более длительного времени удерживается в клетках
(7–20 ч против 0,7–1 ч), но обладает менее выраженной ингибирующей
активностью в отношении ДНК-полимеразы. Результаты двух многоцентровых
рандомизированных плацебоконтролируемых исследований фамцикловира,
проведенных в Канаде, продемонстрировали эффективность препарата
в лечении рецидивов генитального герпеса [Sacks, Sacks]. Применение
препарата в дозах 125, 250 или 500 мг два раза в день сокращало
длительность выделения вируса, сохранения поражений и симптомов
герпеса.
Противогерпетической
активностью обладает также фоскарнет – производное фосфоновой
кислоты, избирательно ингибирующее вирусную ДНК-полимеразу.
Препарат достаточно токсичен, однако его можно использовать
местно в виде 3% крема (Триаптен). Мощное противогерпетическое
действие оказывает цидофовир [Alrabiah], являющийся фосфорилированным
нуклеозидным аналогом. В отличие от ацикловира, для активации
которого необходимы вирусные ферменты, цидофовир активируется
независимо от вирусной инфекции. На экспериментальной модели
генитального герпеса местное применение препарата в виде геля
полностью предупреждало передачу вируса. Однократная аппликация
геля через 24 ч после инокуляции вируса значительно снижала
его репликацию и предупреждала образование поражений. В настоящее
время начаты клинические исследования цидофовира. Изучаются
также противогерпетические вакцины, представляющие собой очищенный
фракции белков или гликопротеидов вируса. Подобные вакцины,
вероятно, могут быть использованы не только для профилактики
инфекции, но и усиления иммунного ответа и уменьшения тяжести
ее проявлений. В России для лечения герпетических инфекций
применяют также алпизарин, индукторы интерферона (полудан,
госсипол, мегасин и др.) [Марченко]. Оценить реальное значение
этих препаратов достаточно трудно, учитывая отсутствие результатов
контролируемых их исследований.
|
